2025 新版 EMA BE 指南：群体生物等效性在吸入制剂研究中的应用

? 2025 新版 EMA BE 指南：群体生物等效性在吸入制剂研究中的应用

咱们都知道，吸入制剂在治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病方面起着关键作用。可这类制剂的仿制一直是个难题，尤其是生物等效性（BE）研究，涉及体外测试、药代动力学（PK）、药效学（PD）等多个环节。2025 年，欧洲药品管理局（EMA）更新了 BE 指南，特别强调了群体生物等效性（PBE）在吸入制剂研究中的应用。这一变化对整个制药行业来说，可是个值得关注的大事件。

? 什么是群体生物等效性（PBE）？

生物等效性研究的核心是判断仿制制剂和原研制剂在体内的表现是否一致。传统的平均生物等效性（ABE）主要关注药物参数的均值差异，比如 AUC（血药浓度 - 时间曲线下面积）和 Cmax（血药峰浓度）的平均值是否在 80%-125% 的范围内。但 ABE 有个明显的不足，它没考虑个体间的变异。打个比方，就算两个制剂的均值相同，受试制剂的个体差异可能更大，这就可能导致部分患者用药效果不稳定。

PBE 就不一样了，它不仅关注均值，还考虑了制剂间变异和群内变异。简单来说，PBE 要求受试制剂的总变异不能超过参比制剂的 “自然波动范围”。这意味着，PBE 能更全面地评估仿制制剂在目标人群中的一致性，尤其适合高变异药物和复杂剂型，像吸入制剂这种对给药装置和患者操作敏感的产品。

? EMA 指南更新：PBE 在吸入制剂中的核心地位

EMA 在 2025 版 BE 指南中，把 PBE 作为吸入制剂生物等效性评价的重要方法。这主要是因为吸入制剂的特殊性。吸入制剂的疗效和安全性不仅和药物本身有关，还和给药装置、患者的吸入方式密切相关。比如，干粉吸入剂（DPI）的颗粒大小、空气动力学特性，以及患者的吸气流量，都会影响药物在肺部的沉积和吸收。

1. 体外研究与 PBE 的结合

EMA 指南采用循序渐进法（step-wise）进行吸入制剂的生物等效性评价。第一步就是体外研究，包括装置性能、颗粒大小分布（APSD）等。如果体外研究结果符合特定等效标准，就可以直接判定生物等效。要是体外研究不满足标准，就需要进行 PK 研究。而 PK 研究中，PBE 的应用就显得尤为重要了。

以布地奈德鼻喷雾剂为例，在仿制研发中，通过 PBE 分析 APSD 的质量中值空气动力学直径（MMAD）和几何标准差（GSD），能更准确地评估受试制剂与参比制剂在肺部沉积的一致性。要是仅用传统的 ABE 方法，可能会忽略颗粒分布的变异，导致结果不准确。

2. PK 研究中的 PBE 应用

在 PK 研究中，PBE 通过方差分析（ANOVA）和混合效应模型，量化制剂间变异和群内变异。比如，某吸入用布地奈德混悬液的仿制研发中，PBE 分析显示 Hη=0.5（>0），失败原因为 D50 均值为 3.5μm（参比制剂 3.0μm）。这说明，虽然均值差异不大，但受试制剂的变异超过了参比制剂，可能影响临床疗效。

3. PD 研究与临床终点的补充

如果 PK 研究仍不满足等效标准，就需要进行 PD 研究或临床终点研究。PBE 在 PD 研究中同样有应用，比如通过评估肺功能指标（如 FEV1）的变异，判断受试制剂与参比制剂的疗效一致性。

? 国内外指南对比：EMA 与 FDA、CDE 的差异

不同地区的监管机构对吸入制剂的生物等效性要求有所不同。咱们来看看 EMA 与 FDA、CDE 的对比。

1. EMA 的循序渐进法

EMA 强调体外研究的重要性，优先通过体外数据判定生物等效。如果体外研究不充分，再逐步进行 PK、PD 研究。这种方法既能减少不必要的临床试验，又能确保仿制制剂的质量。

2. FDA 的证据权重法

FDA 建议使用证据权重法，综合体外研究、PK 研究、PD 研究和临床疗效数据进行判断。FDA 对吸入制剂的 APSD 要求更严格，比如要求使用新一代撞击器（eNGI）测定 APSD，并基于 PBE 计算 MMAD 和 GSD。

3. CDE 的逐步评估

CDE 在《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》中，也采用了类似 EMA 的逐步评估方法。但 CDE 更强调 PK 研究与局部递药等效性的关系，要求证明 PK 参数与局部疗效的线性关系。

? 实际案例：PBE 在吸入制剂中的应用

1. 舒利迭仿制制剂的研发

FDA 批准的舒利迭（Advair Diskus）首款仿制制剂氟替卡松 / 沙美特罗干粉吸入剂（Wixela Inhub），就分别在健康受试者和哮喘患者体内进行了 PK 和 PD 研究。PK 研究采用 PBE 方法，评估 AUC 和 Cmax 的变异，确保受试制剂的全身暴露量与参比制剂一致。PD 研究则通过 FEV1 指标，判断疗效等效性。

2. 济民可信舒力杰 ® 的获批

2025 年 4 月，济民可信的舒力杰 ®（吸入用丙酸倍氯米松混悬液）获批上市，成为国内首仿。该制剂在研发过程中，通过 PBE 分析 APSD 和 PK 参数，证明了与原研制剂的生物等效性，视同通过一致性评价。这一案例展示了 PBE 在国内吸入制剂仿制中的实际应用。

? PBE 对制药行业的影响

1. 提高仿制门槛，保障患者安全

PBE 要求更严格的统计分析，能有效筛选出质量不稳定的仿制制剂。这不仅提高了仿制门槛，也保障了患者的用药安全。对于吸入制剂这种对变异敏感的产品，PBE 的应用能减少因个体差异导致的疗效波动。

2. 推动技术创新，促进产业升级

PBE 的应用促使制药企业在制剂开发中更注重工艺优化和质量控制。比如，通过改进生产工艺，减少颗粒大小的变异；通过选择合适的给药装置，提高药物递送的一致性。这有助于推动整个吸入制剂行业的技术创新和产业升级。

3. 加速仿制药上市，降低医疗成本

虽然 PBE 增加了研究的复杂性，但通过科学的设计和分析，能更高效地证明生物等效性。这有助于加速仿制药的上市进程，为患者提供更多可负担的治疗选择，降低医疗成本。

? 未来趋势：PBE 与新技术的结合

随着技术的发展，PBE 的应用也在不断创新。比如，结合人工智能（AI）和机器学习，实时监测生产过程中的关键参数，动态调整工艺，确保产品的一致性。此外，体外 - 体内相关性（IVIVC）的建立，能进一步优化 PBE 的研究设计，减少临床试验的需求。

? 总结

2025 新版 EMA BE 指南将 PBE 作为吸入制剂生物等效性评价的核心方法，这是对传统 ABE 方法的重要补充。PBE 通过综合考虑均值和变异，能更全面地评估仿制制剂在目标人群中的一致性，尤其适合吸入制剂这种复杂剂型。随着国内外指南的逐步趋同，PBE 的应用将推动吸入制剂仿制的规范化和科学化，为患者提供更安全、有效的治疗选择。

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